Sesudah pemberian sediaan oral dosis tunggal, zat aktif akan diserap dan memmasuki peredaran darah. Dari uji klinik dapat ditentukan konsentrasi efektif minimal dan uji toksikologi dapat diketahui konsentrasi toksik yang tidak boleh dilampaui agar tidak terjadi efek yang merugikan.
Jika kadar obat dalam darah mencapai nilai ambang efektif maka dapat diharapkan terjadi aktivitas terapeutik, yang selalu terjaga sebelum konsentrasi tersebut tetap diatas nilai ambang. Fenomena tersebut terlihat dari waktu laten yang selalu diusahakan sesingkat mungkin agar diperoleh ketersediaan hayati optimal ditinjau dari sudut dinamika.
B. Memperpendek waktu laten, mempercepat aksi obat
Faktor formulasi dan teknologi yang berpengaruh pada laju pelepasan, laju pelarutan, dan laju penyerapan zat aktif.Untuk dapat mengendalikan faktor-faktor tersebut, agar diperoleh aksi obat yang cepat, yaitu :
- Memilih bentuk sediaan
Bentuk sediaan cair terutama larutan memungkinkan terjadinya penyerapan yang lebih cepat dibandingkan dengan sediaan bentuk padat dengan zat aktif yang sama. Zat aktif dapat dibuat larut dengan pembentukan garam, kompleks, perubahan tetapan dielektrik cairan atau penglarutan miseler dengan bantuan surfaktan.
Laju pre-disposisi zat aktif dalam tubuh mengikuti urutan sebagai berikut :
Larutan > suspensi > bentuk padat
Untuk zat yang penyerapanya terjadi dilambung atau diduodenum maka bentuk cair mungkin diserap terlalu cepat sebelum mencapai daerah penyerapan optimal sehingga ketersediaanhayati menjadi tidak sempurna.
- Mempercepat pelepasan
Pelepasan zat aktif yang paling penting pada sdiaan padat. Pelepasan tersebut terjadi setelah ada kontak antar sediaan dan cairan cerna. Sediaan harus terbasahi sempurna dan secara keseluruhan semua bentuk bersalut akan menghambat proses pelepaan zat katif kecuali bila penyalutan larut sempurna dalam air pada semua pH.
Pembukaan cangkang gelatin dari kapsul lunak merupakan masalah besar pada proses pelepasan zat aktif. Demikian pula halnya derajat kehalusan dari campuran zat dengan derajat hidrofil rendah merupakan faktor penentu laju pelepasan zat aktif, terutama bila ukuran partikelnya kecil.
Pada sediaan tablet lebih banyak masalah yang terjadi. Proses pemecahan tablet menjadi mikrogranuler dapat dipercepat dengan bantuan bahan penghancur yang sangan hidrofil. Dengan menggunakan faktor ukuran partikel dapat dihitung konsentrasi bahan penghancur yang ditambahkan agar diperoleh struktur tablet yang mudah dibasahi. Bahan penghancur tablet yang tidak larut dalam air dari jenis amilum atau selulosa merupakan jenis yang baik. Karboksimetil selulosa yang ditambahkan dapat menarik air kedalam tablet hingga menimbulkan aksi mekanik pengembangan yang luar biasa dan tentunya akan sangan efektif bila digunakan pada konsentrasi yang optimum.
Untuk mempermudah pembasah harus dihindari hal-hal sebagai berikut :
- Konsentrasi bahan penghancur larut air yang terlalu tinggi, terutama bila menimbulkan larutan yang kental.
- Konsenrasi yang terlalu tinggi dari bahan pelican turunan asam lemak, terutama bila suhu leburnya tinggi.
- Konsentrasi bahan pengisi yang besar, terutama bila dosis zat aktif sangat kecil (resiko terjadi penyerapan zat aktif).
- Mempercepat pelarutan
Sifat fisika kimia zat aktifmerupakan salah satu factor yang menentukan laju pelarutan suatu sediaan. Berbagai metode yang digunakan untuk meningkatkan laju pelarutan antara lain :
- Pemilihan bentuk garam yang larut air dari zat aktif yang sukar larut air.
- Pemilihan bentuk amorf, tetapi harus berhati-hati dengan penambahan air yang dilakukan saat proses pembuatan, misalnya pada granulasi basah.
- Pemilihan bentuk kristal metastabil bila diketahui cara untuk menstabilkannya.
- Pengecilan ukuran partikel, tetapi hal ini menjadi tidak berarti bahwa merugikan untuk senyawa-senyawa yang sukar dibasahi, yang ukuran partikelnya dikecilkan hingga dibawah ukuran granul, dan pengecilan ukuran dapat dilakukan dengan penggerusan mekanik untuk sediaan bentuk serbuk (kapsul, serbuk terbagi).
- Meningkatkan penyerapan
Penyerapan dapat dipercepat denan cara :
- Perubahan bentuk kimia zat aktif
Secara teori perbaikan penyerapan dapat dilakukan dengan menggunakan zat aktif dalam bentuk garam yang sedikit terionkan, yang dapat diserap pada daerah tertentu disaluran cerna. Kenyataannya efek ini sulit dipisahkan dari hal-hal yang menyebabkan penimngkatan kelarutan senyawa secara in situ ( asetil salisilat-lisina, vinkamisina asam karboksilat). Pembentukan kompleks zat aktif yang lipofil tampaknya cukup berarti (zat aktif basa-lauril sulfat). - Perbaikan formulasi
Berkaitan dengan cara pemberian, beberapa keuntungan pemberian zat aktif dalam cairan encer dan pentingnya sifat bahan tambahan yang dapat membentuk misel dengan zat aktif baik reversible maupun tidak reversible didalam cairan saluran cerna. Formula sediaan harus mampu menghasilkan pelepasan dan pelarutan zat aktif sebelum mencapai tempat penyerapan optimal, baik secara aktif atau pasif. Penyerapan aktif terutama terjadi bila reseptor berada didaerah usus halus (vitamin), sedangkan penyerapan pasif terjkadi pada daerah yang terbatas dimana senyawa masih terlarut tetapi sedikit terionkan dan dapat diserap dengan intensitas maksimal (alkaloida dalam duodenum). - Perubahan transit usus halus
Peningkatan transit lambung dimaksudkan untuk mendapatkan aksi obat yang lebih cepat dan efektif pada cairan usus ( pada pemberian obat setengah jam sebelum makan dengan segelas air, dapat memberikan pengaruh yang menguntngkan karena terjadinya peningkatan pH lambung atau pelepasan gas karbondioksida dari sediaan berbuih (efervesen). Transit lambung sebaiknya dihambat bila zat aktif diinginkan diserap dilambung (pemberian selama makan, pengaruh menguntungkan dari makanan berlemak dan bersifat asam).
- Perubahan bentuk kimia zat aktif
- Tujuan
Zat aktif tertentu seperti digitalin, mempunyai t1/2 biologik cukup panjang sehingga keharusan pengulangan pemberian obat tidak menimbulkan masalah yang serius. Sedngkan sebagian besar obat mempunyai t1/2 yang relative singkat, sehingga pemberian obat perlu diulang beberapa kali agar diperoleh konsentrasi efektif, terutama untuk obat nyctomere.
Untuk menghindari pemakaian obat yang berulang, maka diusahakan memperlama aksi obat tersebut. Berbagai cara dapat dilakakukan untuk mencapai tujuan tersebut.
Dalam beberapa hal masih mungkin memperpanjang waktu bertahannya konsentrasi efektif dalam darah dengan menghambat laju peniadaan zat aktif baik dengan car mengahambat pengeluaran atau metabolismenya. Selain itu aktivitas farmakologik dapat diiubah dengan mengubah molekul kimia ataupun dengan perubahan formulasi. Namun, pada pemberian obat peroral maka perubahan tersebut dapat berpengaruh pada proses penyerapan zat aktif. Tahapan pre-disposisi zat aktif dari sediaan oral didalam tubuh, yaitu :
Zat aktif Pelepasan zat aktif pelarutan aktif penyerapan
Dalam bebas terlarut
sediaan
Jadi hambatan laju penyerapan dapat dengan cara :
- Pengurangan laju pelarutan (dengan mengubah keadaan fisik zat aktif ukuran partikel, bentuk kristal, dll)
- Pengurangan laju pelepasan zat aktif dari sediaan, yang mana faktor tersebut merupakan tahap penentu pada proses penyerapan.
Merupakan seorang formulator untuk merencanakan suatu formula sedemikian hingga diperoleh sediaan berefek cepat dengan aktivitas atau konsentrasi efektif dalam darah yang terkendali (bila ada hubungan aktivitas dan konsentrasi) elain itu obat tetap aktif selama mungkin biasanya antara 10-12 jam yaitu waktu yang sesuai dengan lama perjalanan obat di saluran cerna.
Pencapaian tujuan tersebut umumnya diperhitungkan pada tahap pelepasan zat aktif dari dosis awal yang diperlukan untuk mendapatkan konsentrasi efektif. Tahap ini disebut juga “depot” yaitu tahap pelepasan dosis penjagaan secara progresif untuk menjaga dosis efektif.
- Sediaan oral dengan pelepasan terkendali
Harus dibedakan antara sediaan lepas lambat dan sediaan tahan asam yang larut enterik. Kedua bentuk sediaan tersebut mengendalikan tempat pelepasan zat aktif dan tidak mempermasalahkan waktu. Laju perlintasan obat dari lambung ke duodenum yang sangat beragam tergantung pada pengisian atau pengosongan lambung, dan hal ini menyebabkan perbedaan waktu laten.
Bentuk sediaan dengan pelepasan terkendali dibedakan atas waktu pelepasan, sedangkan jumlah awal zat aktif yang dilepaskan harus berkesinambungan dan tidak tergantung pada tempat dimana sediaan berada atau pada laju perlintasan dari lambung ke usus.
Nelson, mengelompokkan sediaan dengan aksi terkendali atas tiga golongan, yaitu :
- Sediaan dengan pelepasan atau aksi dipertahankan, merupakan bentuk sediaan yang mula-mula zat aktif dalam jumlah yang cukup untuk mendapatkan ketersediaanhayati yang dikehendaki atau untuk menimbulkan efek farmakologi secepatnya (terutama bila ketersediaanhayati obat ditentukan oleh keterserapannya) dan dapat menjaga aktivitasnya dalam waktu yang lebih lama dari bila obat dalam dosis tunggal. Sediaan dengan pelepasan dipertahankan harus diformula sedemikian hingga laju pelepasan zat aktif setelah pelepasan dosis awal sama dengan laju peniadaan atau interaksi zat aktif.
- Sediaan dengan aksi diperpanjang, merupakan sediaan yang memberikan ketersediaanhayati yang diinginkan dengan jumlah zat aktif yang cukup, atau mungkin berlebih (tapi tidak berbahaya) dibandingkan jumlah yang diperlukan untuk mendapatkan aksi terapeutik yang serupa pada pemberian dosis tunggal. Selain itu laju pelepasan zat aktif akan meningkat (yang diperkirakan) dan waktu aksinya lebih lama dibandingkan dengan dosis tunggal.
- Sediaan dengan aksi berulang, mrupakan sediaan seperti penyediaan dosis tunggal, dan melepaskan dosis-dosis tunggal berikutnya dalam waktu tertentu setelah pemberian obat.
- Keuntungandan kerugian sediaan dengan pelepasan terkendali
Kelebihan sediaan tersebut yang paling nyata adalah kesederhanaa pengaturan dosis dan pengurangan frekuensi pemakaian obat sehingga memudahkan penderita dan mengurangi resiko kesalahan atau kelupaan.
Kelebihan lainnya dibandingkan dengan bentuk sediaan biasa adalah :
- Pengobatan berkesinambungan,
- Pemasukkan obat kedalam tubuh terjadi secara tetap dan perlahan,
- Pengurangan atau penekanan efek samping yang disebabkan oleh terjadinya pelepasan zat aktif pada dosis tinggi yang menyebabkan puncak plasmatik yang tinggi dan diikuti lembah plasmatic yang tinggi dan diikuti lembah plasmatic dengan efek terapeutik yang tidak memadai.
- Efektivitas tinggi karena kadar efektif dalam darah bertahan lebih lama.
Beberapa kerugian pemberian sediaan dengan aksi diperlama yang tidak dapat diabaikan, yaitu :
- Resiko terjadinya penumpukan bila laju paniadaan lambat dan obat harus selalu bekerja selam 24 jam.
- Kesulitan pengeluaran obat dengan cepat bila terjadi toksisitas gawat atau alergi.
- Dapatnya pengulangan dan keteraturan efek farmakologik terganggu pada laju pengosongan lambung.
- Sering terjadi skema pelepasan zat aktif bila obat tidak seluryhnya ditelan melainkan dipecah, digerus, atau dikunyah dengan resiko terjadi lewat dosis, pelepasan tidak pada tempatnya dan sangat berbahaya terutama bila obat sangat aktif dan selanjutnya terjadi keadaan kurang dosis.
- Evaluasi sediaan oral dengan pelepasan terkendali
Langkah pertama adalah mengetahui apakah sediaan dengan pelepasan zat aktif yang terkendali telah terbukti. Dengan pengenalan sifat fisika kimia zat aktif dapat diprakirakan efek farmakologik dan farmakokinetiknya. Paling tidak harus diketahui hal-hal sebagai berikut, yaitu :
Kelarutan zat aktif dalam berbagai pH
t1/2 biologik
Kemungkinan penyerapan pada bagian saluran cerna tertentu
Bagian saluran cerna yang merupakan tempat penyerapan optimum
Ketersediaan hayati absolute sediaan oral
Hubungan antara konsentrasi zat aktif dalam darah dan efek terapetik.
Langkah kedua adalah mendapatkan parameter farmakokinetik yang diperlukan untuk menghitung jumlah obat yang diberikan pada tahap awal dan pada tahap pelepasan terkendali.
Langkah ketiga adalah pemilihan bentuk sediaan yang sesuai dengan pelepasan terkendali yang optimum. Setiap bentuk sediaan berbeda harus diuji pelepasan zat aktif in vitro dan in vivo.
Langkah keempat adalah menetapkan laju pelepasan zat aktif dari sediaan, dengan demikian perubahan pemakaian zat tambahan atau cara pembuatan sediaan akan disesuaikan dengan skema pelepasan terhadap laju pelepasan yang dikehendaki.
Langkah terakhir adalah melakukan uji klinik untuk membuktikan kesahihan bentuk sediaan.
- Batasan kesahihan sediaan dengan pelepasan terkendali
Prinsip batasan sediaan dengan pelepasan terkendali adalah waktu paruh biologic. Obat dengan t1/2 lebih besar atau sama dengan 8 jam merupakan sediaan dengan aksi yang cukup lama. Sediaan dengan aksi diperpanjang hanya dapat dibuktikan bila mempunyai t1/2 antara 4-6 jam. Zat aktif dengan t1/2 yang singkat (sama atau kurang dari 1 jam) dan mempunyai dosis lazim yang tinggi ternyata sulit untuk dibuat sediaan dengan pelepasan terkendali. Hal ini disebabkan dosis zat aktif pada sediaan dengan pelepasan terkendali umumnya dua sampai tiga kali lebih tinggi dari dosis lazim. Dengan demikian obat harus dibuat sediaan dengan dosis yang sangat tinggi dan dalam ukuran yang besar sehingga sulit ditelan.
Zat aktif tidak boleh terurai dalam saluran cerna dan diserap dalam daerah yang cukup luas. Daerah penyerapan yang terbatas dapat menyebabkan diperolehnya ketersediaanhayati yang tidak memadai (misalnya riboflavin).
Efektifitas sediaan sangat rendah bahkan nol bila obat tidak diserap dengan baik oleh mukosa usus halus (kelarutan rendah atau derajat ionisasi dalam cairan cerna sangat tinggi).
Senyawa sangat toksik, mempunyai rentan terapeutik yang sangat sempit, sedangkan parameter biodinamik antara setiap manusi berbeda. Oleh karena itu harus di buat dengan posologi yang sangat tepat atau bersifat individual.
- Studi mekanisme pelepasan terkendali, bentuk sediaan yang sesuai dan evaluasi tetapan laju pelepasan.
Berdasarkan cara pelepasan zat aktif, maka bentuk sediaan dengan pelepasan terkendali dibagi atas beberapa jenis, yaitu :
Pelepasan berkesinambungan , diperoleh dari sediaan dengan pelarutan atau pelepasan zat aktif yang terjadi secara teratur, tidak terputus sejak awal hingga dosis berakhir dan ini merupakan sediaan dengan pelepasan ideal.
Pelepasan bertahap atau tidak berkesinambungan, zat aktif dilepaskan dari sediaan atau terlarut sebagian dalam rentang waktu tertentu (selama waktu antara seharusnya tidak terjadi pelepasan). Penghancuran yang terkendali menyebabkan pelepasan zat aktif secara bertahap.
- Sediaan pelepasan lambat
Obat dalam sediaan pelepasan lambat mempunyai system pelepasan obat yang unik, yaitu mula-mula dilepaskan kirakira separuh dari dosis total yang merupakan dosis inisial, kemudian diikuti dengan pelepasan sisa obat secara bertahap dan seragam selama periode waktu tertentu. Tujuan sediaan ini adalah untuk memperoleh kadar terapeutik obat dalam darah dengan cepat, dan mempertahankan kadar tersebut selama periode waktu tertentu.
- Sediaan aksi diperpanjang
Sediaan ini melepaskan obat dengan laju pelepasan tertentu, yang dapat menghasilkan durasi aksi obat yang lebih panjang dibandingkan dengan pemberian dosis tunggal yang normal. Sediaan ini berbeda dengan sediaan pelepasan lambat yaitu tidak adanya dosis inisial.
- Sediaan aksi berulang
Sediaan aksi berulang didesain untuk melepaskan dengan segera satu dosis tunggal, kemudian diikuti dengan pelepasan dosis tunggal kedua, ketiga dan selanjutnya setelah interval waktu tertentu. Keuntungan utama dari sediaan ini adalah berkurangnya frekuensi pemberian obat. Tetapi kadar obat dalam
Darah sama dengan pemberian obat secara intermiten dengan dosis tunggal.Sediaan pelepasan lambat didesain untuk memberikan kadar obat dalam darah yang adekuat selama periode waktu tertentu untuk mendapatkan keuntungan - keuntungan klinik, yaitu :
- Meningkatkan hasil terapi obat, berupa peningkatan efektivitas dan penurunan efek samping serta efek toksik obat
- Meningkatkan kepatuhan penderita dengan aturan dosis yang lebih menyenangkan
- Untuk obat tertentu, dari segi ekonomi dapat diperoleh penghematan biaya pengobatan
Tetapi di samping keuntungan-keuntungan di atas, ada pula kerugian-kerugian dalam pemakaian sediaan pelepasan lambat, yaitu
- Tidak adanya fleksibilitas aturan dosis
- Untuk beberapa obat harganya semakin mahal oleh karena penerapan teknologi yang tinggi
- Adanya risiko over dosis 1,2
Dengan menggunakan konsep sederhana model farmakokinetika satu kompartemen terbuka, efek laju pelepasan lambat terhadap kadar obat dalam darah dapat digambarkan sebagai berikut :
Keterangan
- (fi ) dan (fs ) adalah fraksi dosis obat formulasi sediaan pelepasan lambat yang memberikan pelepasan cepat dan pelepasan lambat
- ki dan kr adalah tetapan laju pelepasan obat fraksi pelepasan cepat dan fraksi pelepasan lambat
- k a dan ke adalah tetapan laju absorpsi dan eliminasi
- Ci dan C~ adalah kadar obat yang dilepaskan pada tempat pemberia obat dan fraksi pelepasan cepat dan fraksi pelepasan lambat
- Cb dan ce adalah kadar obat yang diabsorpsi dan yang dieliminasi
G. Evaluasi Sediaan Pelepasan Lambat
Pengembangan sediaan pelepasan lambat bertujuan :
1. absorpsi obat dari sediaan pelepasan lambat yang maksimal
2. meminimalisir variabilitas antar pasien.
Pada pengembangan sediaan pelepasan lambat, pendekatan yang dilakukan adalah dengan memodifikasi laju pelepasan obat dengan manipulasi farmasetika, yang dapat merubah laju absorpsi obat dan kadar obat dalam darah. Oleh karena itu harus ada jaminan dan bukti ilmiah bahwa efektivitas absorpsi obat tidak terganggu, dan variabilitas tidak meningkat, obat-obat dalam sediaan pelepasan lambat dianggap sebagai obat baru, sehingga harus memenuhi persyaratan keamanan dan khasiat obat secara klinik. Sama seperti obat baru dalam bentuk sediaan konvensional, persetujuan terhadap sediaan pelepasan lambat berdasarkan pada evaluasi khasiat dan keamanan secara klinik dan bukti karakteristik pelepasan lambatnya. H. Persyaratan keamanan dan khasiat
Untuk obat yang dalam sediaan konvensional telah diketahui aman dan efektif :
- Diperlukan suatu studi klinik terkontrol untuk membuktikan keamanan dan keefektifan obat tersebut dalam sediaan pelepasan lambat
- Data ketersediaan hayati obat dalam sediaan pelepasan lambat.
- Data ketersediaan hayati yang komparabel dengan standar sediaan pelepasan lambat obat sejenis.
- Data ketersediaan hayati yang pada keadaan mantap (steadystate) komparabel dengan obat sejenis dalam sediaan pelepasan cepat yang konvensional.
- Produk sediaan pelepasan lambat tersebut memenuhi persyaratan pelepasan lambat atau tidak. Dengan perkataan lain, apakah memang benar produk tersebut merupakan sediaan pelepasan lambat ?
- Keadaan mantap yang ditunjukkan ekivalen dengan produk biasa yang mengandung zat aktif yang sama
- Formulasi produk tersebut menunjukkan profil farmakokinetika yang konsisten
I. Standar pembanding Sediaan Pelepasan lambat
Produk standar pembanding untuk uji ketersediaan hayati sediaan pelepasan lambat dapat berupa
1. Sediaan larutan atau suspensi dari obat yang sama
2. Sediaan konvensional dengan aturan dosis biasa yang mengandung zat aktif yang sama
3. Sediaan pelepasan lambat standar
4. Sediaan lain.
J. Metoda uji ketersediaan hayati sediaan pelepasan lambat
Dosis tunggal
Dosis tunggal sediaan pelepasan lambat dibandingkan dengan dosis tunggal sediaan pelepasan cepat yang konvensional. Profil farmakokinetika obat dengan t½ 1,7 jam dalam sediaan pelepasan cepat dan sediaan pelepasan lambat dapat dilihat pada Gambar 1 berikut :
Tampak bahwa pada sediaan pelepasan lambat, kurva berbentukflat sedang sediaan pelepasan cepat berupa lembah dengan puncak yang tinggi. Keefektifan dan keamanan obat dalam sediaan pelepasan lambat ini harus dibuktikan secara klinik, dan dibandingkan dengan sediaan pelepasan cepatnya.
Dosis tunggal sediaan pelepasan lambat dibandingkan dengan dosis berganda sediaan pelepasan cepat yang konvensional. Profil kadar obat dalam darah sediaan pelepasan lambat dengan t½ 1 jam, yang dibandingkan dengan 3 dosis berturutan dari obat yang sama dengan sediaan pelepasan cepat dapat dilihat pada Gambar 2. Terjadi penurunan kadar puncak sampai 30% pada. Sediaan pelepasan lambat, tetapi luas area di bawah kurvanya relative sama bila dibandingkan dengan sediaan pelepasan cepat. Profil kadar obat dalam darah sediaan pelepasan lambat harus berada dalam batas-batas kadar terapi obat tersebut. Hal ini harus dikaitkan dengan efektivitas dan keamanan secara klinik. Dosis berganda Seringkali tidak mungkin untuk mengevaluasi dengan baik ketersediaan hayati sediaan pelepasan lambat berdasarkan dosis tunggal, sehingga penelitian ketersediaan hayati dosis
Gambar 2. Simulasi kurva kadar vs waktu dari sediaan pelepasan cepat (1) dan sediaan pelepasan lambat (2) dari obat dengan t½ 1 jam. berganda sediaan pelepasan lambat perlu dibandingkan dengan dosis berganda sediaan pelepasan cepat yang konvensional. Dalam hal ini parameter -parameter yang dipakai sebagai criteria adalah :
- Kadar obat plasma dalam keadaan mantap harus diperoleh pada obat sediaan pelepasan lambat dan obat sediaan pelepasan cepat pada sejumlah sukarelawan yang cukup.
- Penentuan kadar pada keadaan mantap harus ditentukan dengan membandingkan nilai-nilai Cmin (trough) pada 3 hari atau lebih.
- Kegagalan dalam memperoleh kadar keadaan mantap pada sebagian besar sukarelawan menunjukkan kurang patuhnya pasien atau kegagalan dalam formulasi.
- Perbandingan parameter -parameter farmakokinetika seperti Cmin, AUC dan lain-lain hanya terbatas pada subyek yang mencapai keadaan mantap.
- Perbandingan AUC selama interval pemberian dosis hanya dibenarkan bila kedua obat yang diuji dan obat standar berada pada keadaan mantap. Kalau tidak, perbandingan secara teoritis tidak valid.
Walaupun belum ada metoda evaluasi in vitro yang dapat meniru dengan sempurna keadaan in vivo yang sebenarnya, 'uji in vitro dapat dikembangkan untuk mensimulasi pelepasan obat secara lambat dari sediaannya. Metoda in vitro yang dapat dikembangkan untuk mengevaluasi sediaan pelepasan lambat yaitu dengan uji laju disolusi. Persyaratan uji disolusi in vitro yaitu :
1. Metoda yang reprodusibel
2. Pemilihan medium yang tepat
3. Hidrodinamika larutan yang terkontrol baik
4. Pemilihan sink condition yang tepat.
Walaupun belum ada metoda yang resmi secara kompendial, ada beberapa metoda yang sekarang terus dikembangkan, yaitu : metoda flow trough system dan metoda rotatingbottle. Pada metoda rotating bottle, sediaan pelepasan lambat dapat diuji pelepasannya pada berbagai variasi pH yaitu mulai dari pH 1,2 (1 jam), pH 2,5 (1 jam), pH 4,5 (1,5 jam), pH 7 (1,5 jam), dan pH 7,5 (2 jam). Urutan pH ini menggambarkan perubahan pH mulai dari lambung sampai ke usus. Dianjurkan untuk melakukan uji disolusi in vivo dan uji ketersediaan hayati in vivo secara bersamaan. Uji in vitro yang berkorelasi baik dengan uji in vivo dapat dipakai untuk memperkirakan ketersediaan hayati sediaan pelepasan lambat in vivo.
L. Faktor Yang Mempengaruhi Sediaan Pelepasan Lambat
Di dalam mengevaluasi suatu obat dalam sediaan pelepasan lambat, faktor-faktor yang menjadi dasar pertimbangan adalah :
1. Sifat-sifat farmakokinetika, farmakodinamika, dan toksikologi obat.
2. Ketersediaan hayati
3. Karakteristik pelepasan lambat
4. Reprodusibilitas in vivo
5. Profil farmakokinetika yang menunjukkan pelepasan lambat
6. Bukti klinik yang mendukung keamanan dan keefektifan sediaan pelepasan lambat.
LAMPIRAN I
UJI KETERSEDIAAN HAYATI SEDIAAN PELEPASAN LAMBAT PAPAVERIN HCl
Karakteristik papaverin HCI
- pKa = 6,4
- Cmaks pada dosis 300 mg sediaan pelepasan cepat = 1 mcg/ ml
- t½ = 90 — 120 menit.
- Sediaan pelepasan lambat berupa encapsulated pellets atau granules dengan dosis 150 dan 300 mg, interval pemberian obat, T = 8 — 12 jam.
- Uji ketersediaan hayati hendaknya dilakukan dengan disain menyilang (complete cross-over design) dengan menggunakan larutan papaverin HC1 sebagai standar pembanding.
- Jumlah sukarelawan 20 orang.
- Sukarelawan diperiksa kesehatannya, meliputi pemeriksaan isik dan laboratoris. Hanya sukarelawan. sehat yang boleh diikutsertakan dalam penelitian.
- Sukarelawan berumur 18 — 50 tahun dengan berat badan ± 10% dari berat badan idealnya.
- Sukarelawan tidak diperkenankan meminum obat apapun selama 1 minggu sebelum penelitian berlangsung.
- Sukarelawan harus berpuasa 8 jam sebelum uji dilaksanakan. Obat diminum dengan 240 ml air. Minuman dan makanan lain tidak boleh diberikan selama 4 jam sesudah pemberian obat. Komposisi makanan harus diseragamkan.
- Sampel darah harus dikumpulkan selama 12 jam atau lebih setelah pemberian obat.
- Sampel serum atau plasma hendaknya dianalisis denganmetoda spesifik terhadap papaverin HC1 dengan sensitivitasCermin Dunia Kedokteran No. 37 1985 390,01 mcg/ml.
- Wash-out selama interval 1 minggu.
- Data yang dianalisis mencakup kadar papaverin HC1 pada setiap periode sampling, Cmaks, tmaks, dan AUC.
- Data kadar papaverin HC1 dalam darah pada setiap sampling hendaknya dianalisis dengan analisis varian untuk menguji perbedaan antara obat yang diperbandingkan.
- Bila sediaan pelepasan lambat tersebut dinyatakan ekivalen terhadap regimen dosis-berganda suatu produk dengan pelepasan cepat yang normal, maka data harus diberikan untuk membuktikan pernyataan tersebut.
Gambar 3. Simulasi kadar teofilin dalam serum tyh = 3,7 jam) rata-rata pada anak dari beberapa formulasi teofilin yang berbeda.
Keterangan :
__________ = absorpsi konstan
- - - - - - - - - = tablet biasa
..................... = formulasi sediaan pelepasan lambat yang diabsorpsi
sempurna dan reliabel
– . – . – . – = formulasi sediaan pelepasan lambat yang diabsorpsi
tidak sempurna dan eratik.
DAFTAR PUSTAKA
Ballard BE. Prolonged Action Pharmaceuticals. Dalam : Osol A, ed.Remington's Pharmaceutical Sciences. 18 th Edition. Pensylvania : Mack Publishing Company, 1980: 1594‚1602.
McGinty, Stavchansky, and Martin. Bioavailability in Tablet Technology.Dalam : Lieberman HA, Lachman L. Pharmaceutical Dosage Forms. Volume II (Tablets). New York : Marcel Dekker, Inc., 1980: 434‚39.
J.M. Aiache, J. Ph. Devissaguet, A. M. Guyot-Hermann. 1982. Farmaseutika 2 Biofarmasi. Aerlangga University Press: Surabaya.
www. Google.Com. 26 Februari 2008.
